Hoàng Dược Sư (Nghiêm Khoan)
Trong số những gương mặt tham gia vào bộ phim lần này, nam diễn viên sinh năm 1979 là người được khán giả biết đến nhiều nhất nhờ từng tham gia nhiều bộ phim ăn khách như "Tùy Đường diễn nghĩa", "Khuynh thế hoàng phi",... Anh từng được xem là một trong bốn tài tử cổ trang đẹp nhất trên màn ảnh và là nam diễn viên có thực lực của giới Hoa ngữ.
Vai diễn Hoàng Dược Sư sắp tới của Nghiêm Khoan là nhân vật có võ công cao cường, lối sống phóng khoáng nhưng tính tình cổ quái. Ông là đảo chủ đảo Đào Hoa ngoại hiệu Đông Tà, sư phụ của Mai Siêu Phong và Trần Huyền Phong. Đông Tà kết hôn với nữ sĩ Phùng Hành, sau đó sinh ra Hoàng Dung.
Mai Siêu Phong (Nguyễn Cự)
Người đẹp sinh năm 1999 sẽ đảm nhận một trong những vai chính của bộ phim. Cô tốt nghiệp khoa Diễn xuất của Học viện Hý kịch trung ương và được xếp vào hàng ngôi sao trẻ có triển vọng nhất của Học viện. Nữ diễn viên hiện thuộc tập đoàn truyền thông Tân Lệ, một trong những công ty sản xuất và phân phối phim truyền hình lớn nhất Trung Quốc.
Nguyễn Cự sẽ diễn xuất trong Anh hùng xạ điêu 2021 với vai Mai Siêu Phong, một trong những học trò của Hoàng Dược Sư và rất được ông yêu mến. Cô luyện thứ võ công độc địa, phải không ngừng giết người nhưng lại rất kính sợ thầy mình. Mai Siêu Phong về sau bị mù và chết do đỡ đòn cho sư phụ.
Trần Huyền Phong (Hoàng Hy Ngạn)
Nam diễn viên sinh năm 1992, cao 1m83 và sở hữu ngoại hình nam tính. Hoàng Hy Ngạn chỉ mới tham gia diễn xuất từ năm 2016 nên chưa có nhiều tác phẩm. Anh từng tham gia bộ phim đồng tính Dark Blue And Moonlight. Ngoài ra, diễn viên trẻ này còn xuất hiện trong Phong Thần tam bộ khúc, Kình lạc Trường An, 3904 Feet, Slam Dunk Lovers.
Vai Trần Huyền Phong của Hoàng Hy Ngạn theo nguyên tác cũng là một trong những đồ đệ của Hoàng Dược Sư. Hắn cùng Mai Siêu Phong bí mật kết làm phu thê, sau đó đánh cắp một nửa cuốn Cửu âm chân kinh, trốn khỏi đảo Đào Hoa để luyện ra Cửu âm bạch cốt trảo. Hai người gây nhiều sóng gió trên giang hồ và họ Trần cuối cùng bị Quách Tĩnh giết chết.
Âu Dương Khắc (Hà Sưởng Hy)
Nam thần tượng sinh năm 1997 xuất thân từ chương trình Thanh xuân có bạn (Idol Producer 2), là thành viên của nhóm nhạc UNINE. Tháng 11/2020, anh từng tham gia show Diễn viên mời vào chỗ 2 nhưng bị nhận xét là không đạt tới cảm xúc khi diễn khiến các giám khảo như Lý Thành Nho, Quách Kính Minh mất kiên nhẫn.
Do đó khi khán giả biết Hà Sưởng Hy sẽ đóng vai Âu Dương Khắc, thiếu chủ của Bạch Đà Sơn Trang trong nguyên tác và là kẻ thông minh nhưng phẩm hạnh thấp kém do háo sắc cũng như bản tính kiêu ngạo, nhiều người đã cho rằng anh không đủ khả năng để nhận nhân vật này.
Phùng Hành (Uông Tiểu Mẫn)
Sao nữ tài năng ở mảng ca hát sẽ tham gia diễn xuất với vai vợ của Hoàng Dược Sư. Trong truyện của Kim Dung, Phùng Hành không xuất hiện nhiều do vừa sinh Hoàng Dung đã qua đời. Tuy nhiên, bà là người có trí nhớ siêu phàm, chỉ lướt qua một lần cuốn Cửu Âm Chân kinh đã có thể chép lại toàn bộ.
Âu Dương Phong (Canh Đăng Bành Thố)
Nam diễn viên chuyên đóng các vai phụ trên màn ảnh sẽ đảm nhận vai Tây Độc Âu Dương Phong trong Anh hùng xạ điêu 2021. Đây là nhân vật độc ác, nhiều mưu mô thủ đoạn. Với khả năng chế ra các loại thuốc độc không ai giải được, ông bị người trong giang hồ gọi là Lão Độc Vật.
