Guzzi V100 Mandello có thiết kế nhỏ gọn, linh hoạt nhưng đầy ổn định. Kính chắn gió được điều chỉnh điện tử bằng nút. Phía trên, màn hình của Guzzi V100 Mandello được trang bị dạng TFT có thể kết nối với điện thoại qua bluetooth và định hướng GPS.
V100 Mandello sử dụng động cơ hoàn toàn mới Compact Block. Mẫu xe mang dung tích 1.042cc, làm mát bằng dung dịch, kết hợp với hộp số côn tay 6 cấp, tạo ra công suất tối đa 115 mã lực tại 8.700 vòng/phút và mô-men xoắn cực đại 105Nm tại 6.750 vòng/phút.
Ngoài ra, V100 Mandello là mẫu xe Moto Guzzi đầu tiên được trang bị hệ thống sang số nhanh quickshift. Hệ thống kiểm soát hành trình là "option" tiêu chuẩn.
Đáng chú ý, Moto Guzzi V100 Mandello là mẫu motor đầu tiên trên thế giới được áp dụng hệ thống khí động học thích ứng, cho phép các cánh gió 2 bên bình xăng tự động điều chỉnh vị trí tùy theo tốc độ và chế độ lái (Tour, Rain, Road và Sport).
Các trang bị khác gồm: kính chắn gió điều khiển điện tử nâng tối đa 90mm, ga điện ride-by-wire, hệ thống giảm xóc bán chủ động Ohlins Smart EC 2.0 có thể đọc địa hình và điều chỉnh thiết lập xe cho phù hợp, cụm phanh Brembo hướng tâm đi kèm đĩa 320mm trước và 280mm sau, phanh trong cua Cornering ABS, sưởi tay nắm (bản S), cảnh báo áp suất lốp (bản S) hệ thống Moto Guzzi MIA (trên phiên bản S).
